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Krebsimpfung und dendritische Zellen

Krebsimpfung

Unter Krebsimpfung versteht man zur Zeit verschiedene Therapieverfahren.
- Zum Schutz die Impfung mit/gegen   Viren die Krebs auslösen: z.B. Impfung mit Papillomaviren gegen Gebärmutterhalskrebs.Dies ist zur Zeit die einzig wirkliche Impfung zur Vermeidung von Krebs.

- Vaccinierung mit abgetöteten Tumorzellen und deren Lysaten: die sog. ASI-Therapie

- Vaccinierung mit tumortypischen Peptiden

- Die Beimpfung von  Wanderzellen oder sog. Therapie mit dendritischen Zellen

Zum Thema Dendritischen Zellen gibt es im folgenden ein eigenes Kapitel. an dieser Stelle soll die Impfung mit modifiziertem eigenem Tumor oder mit tumorspezifischen Tumorpeptiden besprochen werden.

Mit dem Krebsmittel Herceptin, später Avastin und anderen wurde im letzten Jahrzehnt der Wechsel von der zellzerstörenden Chemotherapie in die Immuntherapie eingeleitet. In kurzen Abständen kommt  zur Zeit ein Immunterapheutikum nach dem anderen aus den Entwicklungslabor der Pharmaforschung. Dies sind jedoch alles passive Immuntherapeutika, sogenannte Antikörper. Es werden Tiere geimpft und deren Antikörper gegen Krebsstoffe als Medikament verabreicht.

Antikörper sind eine sog. humorale Immuntherapie (Antikörper z.B. Herzeptin)

Der nächste Schritt moderner Arzneimitteltherapie wird die aktive Immuntherapie sein: der Patient wird geeimpft und entwickelt die Antikörper selbst:

dies nennt man Zelluläre Immuntherapie:

Die modernen Therapiemethoden der "Krebsimpfung"  sind nicht mit der klassischen ASI-Therapie (aktiv spezifische Immuntherapie) zu vergleichen, aber wohl aus dieser hervorgegangen. Dieses Therapiekonzept stammt aus den 70 Jahren. Dabei wurden körpereigene Tumorzellen der Patienten inaktiviert -sei es durch Bestrahlung oder durch Einfrieren- und den Patienten zurückgspritzt. Wenn auch Statistiken deutlich zeigen dass dies eine erhöhten Schutz vor Rückfall oder Metastasierung ergab, stellte dies jedoch alleine keinen ausreichenden Schutz dar.

Die Krebsimpfung im modernen Sinn ist eigentliche keine Impfung, die ja vor dem Auftreten der Krankeheit schützt, sondern eine Immuntherapie auf der Ebene von Zellen (im Unterschied zur Antikörpertherapie) : also eine Zelluläre Immuntherapie.

Krebsimpfung = Zelluläre Immuntherapie

Bei der zellulären Immuntherapie werden Teile des Tumors, oder tumorspezielle Eiweisse aufbereitet und dem Patienten gespritzt. Dabei will man im Patienten die Antikörperbildung gegen dies Tumorzellen erreichen um ihn vor dem Wiederauftreten der Krankheit zu schützen, oder vorhandene Tumoren zu verkleinern.

Im Unterschied zur ASI-Therapie werden die Krebszellen nicht nur inaktiviert sondern verfremdet, oder deren spezielle für das Krebswachstum zuständige  Eigenschaften isoliert. Dies geschieht durch Hitzebehandlung die die Oberfläche der Krebszelle verändert und somit vom Immunsystem als fremd erkannt und bekämpft wird. Eine andere Technik ist die Infektion der Krebszelle mit einem für den Menschen nicht gefährlichem Virus, der das Immunsystem dann auf die Zelle aufmerksam macht.

Da die Zelle in ihren überwiegenden Eigenschaften einer gesunden Zelle des selben Menschen gleicht, muss man bei der Impfstoffherstellung auch Methoden anwenden die die Krebszelleigenschaften (Oberflächenpeptide) konzentrieren, und das Immunsystem stimulieren. Denn gegen eigene Zellen soll diese ja nicht vorgehen, oder wird dabei gebremst.


Diese Methoden werden auch verwendet wenn zur Herstellung moderner Arzneimittel Tiere mit Oberflächeneiweissen der menschlichen Krebszellen geimpft werden, um dagegen Antikörper zu bilden.

Diese Methoden sind zur Zeit Standard in der Krebstherapie geworden (wenn sie wegen der Kosten auch nicht immer eingesetzt werden). Der nächste Schritt in der Entwicklung ist aber von der passiven Immuntherapie mit Antikörpern zur aktiven mit "Impfstoffen" (zellulären Immuntherapie). Hier berichtet die Industrie von Ihren ersten Produkten: (Siehe Immuntherapie.Comm: Aktuelles. Sternartikel September 2008).

Die selben Techniken lassen sich aber auch bei individuellen patienteneigenen Tumoren anwenden um hier ein noch genaueres "Passen" des Impstoffes zu erreichen.

Zusammenfassung:  Krebsimpfung als  Behandlung ist eine zelluläre Immuntherapie mit Standardtumoren, Krebsspezifischen Peptiden, oder patienteneigenen Peptiden aus dem Tumor des jeweiligen Patienten gewonnen. Dabei werden die Impstoffe mit unschädlichen Viren, Bakterienlysaten oder Cytokinen ( z.B. Interferon) versetzt um ein Feindsignal im Körper zu erzeugen.


 

Tumortherapie mit Dendritischen Zellen

Elektronenmikroskopische Darstellung von sogenannten dendritischen Zellen, oder antigenpräsentierenden Zellen: die Offiziere des Immunsystems


Zusammenfassung:
In fortgeschrittenen Stadien einer Krebserkrankung erzielen die Standardtherapien häufig unbefriedigende Ergebnisse. Demgegenüber hat sich als sehr erfolgversprechender und zukunftsweisender Ansatz die Immuntherapie mit autologen dendritischen Zellen  erwiesen. Dendritische Zellen  sind zum einen in der Lage in ihrer unreifen, "ungeprimten" Form Tumorzellen oder Tumorantigene im Körper aufzunehmen. Liegt allerdings Tumormaterial vor, so können die unreifen, ?ungeprimten" dendritischen Zellen  im Labor durch Beladung mit Tumorzellen oder Tumorantigenen stimuliert werden, um reife, ?geprimte" dendritische Zellen  herzustellen. Diese reifen, ?geprimten" dendritischen Zellen  können dann die Aktivierung von tumorspezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL's) aktivieren, die in der Folge den Tumor attackieren und letztendlich zerstören. In klinischen Studien konnte die antitumorale Wirkung sowohl von ?ungeprimten" wie auch ?geprimten" dendritischen Zellen  eindrucksvoll demonstriert werden. Dendritische Zellen  werden standardmäßig aus dem Blut der Patienten gewonnen. Nach der Blutabnahme wird das Blut von uns aufgearbeitet. Am 7. Tag werden die gewonnenen dendritischen Zellen  dem Patienten (durch Injektion) zurückgeimpft. Die Therapie ist im wesentlichen frei von Nebenwirkungen. Nach ca. vier Wochen wird die Impfung wiederholt. Die gesamte Therapie umfasst je nach Verlauf vier bis sechs Impfungen.

Einleitung:
Das Karzinom stellt eine bösartige Geschwulst mit einem sich rasch ausbreitendem Wachstum dar. In fortgeschrittenen Stadien bildet der Tumor zahlreiche Tochtergeschwülste (Metastasen), wodurch durch die herkömmlichen Behandlungsmethoden, wie chirurgische Tumorentfernung, Radio-, Chemo- und Hormontherapie, nicht ausreichende Behandlungserfolge erzielt werden können. Angesichts der Tatsache, dass die Heilungsraten vor allem in fortgeschrittenen Stadien insgesamt unbefriedigend sind, rückt die Notwendigkeit in den Vordergrund, neue Therapieformen zu entwickeln. Die Immuntherapie stellt dabei einen vielversprechenden, innovativen Ansatz dar. Neuere Forschungsergebnisse aus den letzten Jahren haben gezeigt, dass die sogenannten "Dendritischen Zellen" potente Aktivatoren für eine Immunantwort bzw. für eine Anti-Tumorantwort sind.
In den USA stehen mehrere Präparate für das Prostatakarzinom, für den Brustkrebs, für das maligne Melanom, für den Dickdarmkrebs und für das Nierenzellkarzinom kurz vor der Zulassung. In verschiedenen Klinken und Praxen werden diese Präparate schon in Deutschland eingesetzt.


Eigenschaften dendritischer Zellen  
Dendritische Zellen  verdanken ihren Namen ihrer baumartigen Struktur. Sie gehören zur Gruppe antigen-präsentierender Zellen (APC). Dendritische Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Aktivierung spezifischer Immunantworten. Wegen dieser Funktion werden sie oft auch ?Helfer der Natur? genannt. In den letzten Jahren sind aufgrund des wachsenden Verständnisses der Rolle von dendritischen Zellen   im Immunsystem neue Gebiete klinischer Anwendung entdeckt und verfolgt worden.
Dendritische Zellen  bilden ein komplexes Netzwerk von antigen-präsentierenden Zellen innerhalb des Organismus. In frühen Stadien der Differenzierung sind dendritische Zellen als sogenannte Langerhans-Zellen (LC) beschrieben worden. Langerhans-Zellen finden sich im gesamten Organismus, vor allem in Haut und Schleimhaut. Sie transportieren Antigene vom Ort des Geschehens zur Zentrale des Immunsystems (Lymphknoten, Milz, Knochenmark), wo die spezifische Immunantwort gegen die Antigene koordiniert wird.
Die Immunantwort setzt die Ausbildung antigenspezifischer T-Zellen voraus. Die Antigen-präsentierenden Zellen spielen dabei die Rolle der Ausbilder. T-Zellen erkennen nur dann Antigene, wenn sie ihnen von APC präsentiert werden. Dafür zerlegt die APC das Antigen zu kurzen Eiweißmolekülen, die anschließend auf der Oberfläche der Zelle präsentiert werden. Die T-Zellen sind nun in der Lage, diesen Komplex zu erkennen. Das führt zu ihrer Aktivierung. Dieser Vorgang wird auch als ?Priming? bezeichnet.
Nach ihrer Instruktion vermehren sich die T-Zellen und wandern zum Tumor, wo sie Tumorzellen zerstören können.

Produktion und Differenzierung humaner dendritischer Zellen  in vitro
Dendritische Zellen finden sich überall verstreut im Körper und sind daher nur schwer zu isolieren. In Jahren intensiver Forschung konnten Methoden entwickelt werden, dendritische Zellen aus omnipotenten peripheren Blutstammzellen (CD 34+-Zellen) oder peripheren Blutprogenitorzellen (PBPC) zu differenzieren. Eine elegante Alternative besteht in der Differenzierung dendritischer Zellen  aus Monozyten , die in großen Mengen im peripheren Blut vorhanden sind. Dabei werden sie dem Einfluss verschiedener Zytokinen ausgesetzt. Dieses Verfahren kann mittlerweile als der Goldstandard in der Gewinnung aktiver dendritischer Zellen  angesehen werden.
 

Beladen von dendritischen Zellen  mit Tumorzellen
Dendritische Zellen  sind zum einen in der Lage in ihrer unreifen Form Tumorzellen im Körper aufzunehmen. Liegt uns Tumormaterial vor, können wir ?ungeprimte? dendritische Zellen  alternativ im Labor mit differenzierten Tumorzellen stimulieren. Die stimulierten, d.h. geprimten dendritische Zellen  können das Immunsystem speziell gegen den Tumor durch Anregung tumorspezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten (CTL?s) aktivieren mit dem Ziel, Tumorzellen zu zerstören.
 

Behandlungsablauf
Die Patienten werden durch Butzellenbildende Spritzen eine Woche auf die Blutabnhame vorbereitet, und kommen dann am Tag 1 zur Blutabnahme (ca. 500 ml) in die Praxis. Das entnommene Blut wird in unserem Labor aufbereitet; es werden Monozyten geerntet und nach einer Dauer von sechs Tagen zu dendritischen Zellen  weiterentwickelt. Anschließend werden die dendritischen Zellen , sofern Tumorgewebe vorhanden ist, dem spezifischen Tumorantigen des Patienten ausgesetzt. Liegt kein Tumorgewebe vor, erfolgt das Primen mit dem Serum des Patienten. Die so beladenen und programmierten dendritischen Zellen  werden am Tag 7 dem Patienten (durch Injektion in die Haut) zurückgeimpft. Der Patient sollte mindestens vier- bis sechsmal eine solche Impfung mit dendritischen Zellen  erhalten. Zwischen zwei Behandlungen mit dendritischen Zellen  liegt ein Zeitraum von ca. vier Wochen.

Nebenwirkungen
Die zu erwartenden Belastungen und Nebenwirkungen sind als gering einzustufen. Mögliche Abwehrreaktionen im Sinne einer Allergie, Autoimmunreaktion oder andere auftretende Beschwerden im Rahmen dieser Behandlung sollte der Patient sofort seinem Arzt mitteilen. Auf Grund von möglicherweise auftretenden Abstoßungsreaktionen, sollte eine kurz vor oder während der Behandlung erfolgte Transfusion von Blutprodukten vermieden werden. Der Abstand zwischen Transfusion und Immuntherapie mit dendritischen Zellen sollte ca. vier Wochen betragen und mit dem behandelnden Arzt abgesprochen werden. Für Frauen im gebärfähigen Alter ist es wichtig, daß während der gesamten Zeit der Behandlung Schwangerschaften durch geeignete Empfängnisverhütung vermieden werden.


Klinische Erfahrungen
Das Verfahren wird bereits in mehreren Kliniken und Universitätskliniken eingesetzt. Es konnten bereits deutliche Therapieerfolge erzielt werden. Wir verwenden das Verfahren seit 2000 an zahlreichen Patienten mit verschiedenen Tumorentitäten: Malignes Melanom, Nierenzellkarzinom, Dickdarmkrebs; Eierstockkrebs , Brustkrebs, Prostatakrebs, Lymphomen und definierten Leukämien.











    

Peptid (nach Wikipedia)

Ein Peptid ist  eine organische Verbindung die aus einer Verknüpfung von  mehreren Amminosäuren besteht.
Oligopetide bestehen aus bis zu zehn Amminosäuren, Poypetide aus über zehn Amminosäuren, Makropetide aus mehr als 100 Aminsäuren.

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